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綜述|循環(huán)腫瘤細胞：從生物學新見解到臨床實踐

Circulating tumor cells: from new biological insights to clinical practice

癌癥患者高死亡率的主要原因是轉(zhuǎn)移，即腫瘤細胞通過血流從原始部位遷移到身體的其他部位。最近的技術進步顯著增強了我們對循環(huán)腫瘤細胞 （CTC） 血源性擴散機制的理解。DNA 甲基化是一個關鍵過程，調(diào)節(jié)基因表達和染色體穩(wěn)定性，從而維持體內(nèi)的動態(tài)平衡。整體低甲基化和基因座特異性高甲基化是 DNA 甲基化模式變化的例子，這些變化對致癌至關重要。

綜述首先概述了導致 CTC 形成的各種過程，包括上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 （EMT）、免疫監(jiān)測和定植。然后深入分析了 CTC 中 DNA 甲基化的修飾如何影響 CTC 傳播過程中的每個關鍵階段。此外探討了 CTC 中 DNA 甲基化變化對癌癥患者的潛在臨床意義。通過了解這些表觀遺傳修飾，我們可以深入了解轉(zhuǎn)移過程，并確定用于早期檢測、預后和靶向治療的新生物標志物。本綜述旨在彌合基礎研究和臨床應用之間的差距，強調(diào) DNA 甲基化在癌癥轉(zhuǎn)移背景下的重要性，并為改善患者預后提供新途徑。

循環(huán)腫瘤細胞 （CTC） 是液體活檢的基本組成部分。CTC 的概念最初由 Ashworth 于 1969 年提出，可分為三類：上皮型、間充質(zhì)型和混合表型細胞。雖然大多數(shù) CTC 可以被宿主免疫系統(tǒng)消除，但一部分高度活躍和轉(zhuǎn)移性的 CTC 可能會逃避免疫清除，最終導致微觀癌癥病灶的建立、腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，CTC 被認為是個體致命轉(zhuǎn)移性疾病的合理來源。

CTC轉(zhuǎn)移的途徑、位置

a. 腫瘤細胞從原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤中自然脫落，并在血液中循環(huán)。

b. 作為腫瘤轉(zhuǎn)移的“種子”，可能導致形成其他各種部位的轉(zhuǎn)移病灶。

為了成功從原發(fā)性腫瘤組織中分離，CTC 必須克服幾個障礙，包括：

1） 粘附：原發(fā)性腫瘤組織中的細胞外基質(zhì) （ECM） 和周圍細胞都被癌細胞牢牢粘附，癌細胞通常具有高度粘性。CTC 必須克服這些粘附力才能分離并進入淋巴或血液系統(tǒng)。

2） 侵襲：癌細胞還必須能夠侵入鄰近組織才能到達淋巴管或血管。這需要細胞降解 ECM 和周圍組織。

3） 剪切應力：一旦進入血液或淋巴系統(tǒng)，CTC 就會由于液體的運動而受到顯著的剪切應力。這會對細胞造成機械損傷，還會引發(fā)細胞凋亡（細胞死亡）。

4） 免疫系統(tǒng)監(jiān)測：免疫系統(tǒng)不斷監(jiān)測血液和淋巴系統(tǒng)是否有外來或異常細胞。CTC 必須避免被免疫系統(tǒng)檢測到才能生存并可能形成繼發(fā)性腫瘤。

總體而言，CTC 分離和傳播的過程很復雜，涉及許多不同的因素。

分化的祖細胞或體細胞干細胞可能是具有腫瘤起始能力的癌癥干細胞 （CSC） 的來源。CSC亞群可能是導致復發(fā)和轉(zhuǎn)移的原因，CTC 研究的主要目標是識別和消除這種循環(huán) CSC 群體。在識別和分離 CTC 中的 CSC 后，有可能更有效地對抗殘留癌癥。循環(huán) CSC 的起源可以考慮用兩種假設來闡明。一是癌性體細胞干細胞經(jīng) EMT 從主要腫瘤中排出進入循環(huán)，這些細胞被稱為間充質(zhì) CSC。二是這些細胞可能是完全分化的癌細胞的結果，這些癌細胞經(jīng)歷了 EMT 途徑以獲得遷移特性。無論途徑如何，最終結果是 CSC 的擴散，CSC 通過表現(xiàn)出間充質(zhì)、上皮和干性特征組合的中間細胞向生態(tài)位方向移動。這可以解釋在 CTC 內(nèi)的腫瘤起始細胞中觀察到的表面標志物和/或轉(zhuǎn)錄因子的多樣性。CTC 的異質(zhì)性，源自 CSC 中的 EMT 或分化的癌細胞，強調(diào)了選擇識別重要標志物的挑戰(zhàn)。

支持 CTC存活和早期轉(zhuǎn)移的 EMT 相關機制

a. CTC通過上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)相關機制釋放到血液中，包括單個細胞或集體遷移、內(nèi)滲以及被動過程，例如分離的腫瘤細胞或團塊通過受損血管的分離。某些單個或成簇的 CTC能夠在血液中存活并在次級器官中形成轉(zhuǎn)移。這是由于它們具有在 EMT誘導的細胞中升高的特性，并有助于它們在血液中的存活和轉(zhuǎn)移的建立。

b. Fas/FasL信號通路在腫瘤發(fā)生中起著至關重要的作用，其中癌細胞損傷會導致對細胞凋亡的抵抗并導致腫瘤進展和 CTC的產(chǎn)生，cEMT 進展受整合素和 TGF-B等信號通路的調(diào)節(jié)，這些通路可以協(xié)同誘導下游反應，促進 CTC存活和抗細胞凋亡特性。

CTC 簇生成的機制和潛在的 CTC 亞群在血液循環(huán)中存活

發(fā)生 EMT 的 CTC 會表達組織因子（TF），顯著促進血小板活化。這些凝血依賴性機制啟動了腫瘤細胞周圍富含纖維蛋白/血小板的繭的形成，據(jù)信可以保護細胞免受剪切應力、失巢凋亡和免疫攻擊。上述繭的形成對于 CTC 播種和早期建立至關重要。此外，已觀察到中性粒細胞與腫瘤細胞和血小板發(fā)生物理相互作用，從而促進腫瘤細胞存活和增殖。此外，中性粒細胞有助于 CTC 粘附到血管壁上。中性粒細胞通過它們在中性粒細胞胞外陷阱 （NET） 中捕獲腫瘤細胞的能力——這些結構也促進凝血事件——有助于形成支持 CTC 存活的保護和錨定支架。這個過程有助于 CTC 在毛細血管中停滯和轉(zhuǎn)移形成的早期階段。上述凝血和中性粒細胞依賴性屏蔽機制可保護 CTC 免受免疫破壞。此外，CTC，尤其是那些接受 EMT 的 CTC，具有更強的逃避免疫監(jiān)視的能力。促成這種情況的一種機制是免疫檢查點蛋白（如 PD-L1）的表達，這可能會增強它們對細胞毒性免疫細胞的抵抗力。在可能的休眠期后，CTC 最終可以恢復生長并引發(fā)繼發(fā)性腫瘤。